牛樟芝倍半萜內酯 Antrocin 對人類膀胱癌細胞生長、遷移和侵襲的抑制及其分子機制

摘要

膀胱癌是世界上第九大常見癌症，無論性別為何，都是一種嚴重的泌尿系統癌症。約 65% 的膀胱癌會在手術後復發；其中超過20%的患者已處於晚期和轉移期，預後較差。轉移是膀胱癌死亡的主要原因，但目前的治療選擇仍然有限。 Antrocin 是一種從牛樟芝中分離出來的倍半萜內酯，已被確定為針對肺癌和轉移性乳癌細胞的強細胞毒劑；然而，antrocin 對癌症生長和轉移的影響和機制仍不清楚。這項研究表明，用細胞毒性濃度的antrocin 處理可誘導人類膀胱癌5637 細胞的內在和外在凋亡途徑，Fas、DR5、Bax 表達增加以及caspase-3、-8 和-9 活化證明了這一點。暴露於非細胞毒性濃度的 antrocin 顯著抑制細胞生長、遷移和侵襲，這與黏著斑激酶 (FAK) 和樁蛋白的磷酸化降低有關。 Antrocin 也減少了 FAK 和樁蛋白在細胞週邊部位的黏著斑接觸處的亞細胞分佈，並破壞了絲狀偽足和板狀偽足的形成。此外，antrocin 增加上皮間質轉化相關基因 E-鈣黏蛋白並降低波形蛋白表現。即時 PCR 分析表明，antrocin 下調了多種 MMP 的 mRNA 表達，包括 MMP-2。此外，Antrocin 也減弱了 ERK 和 c-Fos 的磷酸化。染色質免疫沉澱測定的數據表明，antrocin 降低了 c-Fos 與 MMP-2 啟動子上游/增強子區域的 DNA 結合活性，這一作用可能導致 MMP-2 表達減少。總體而言，這是第一項研究表明 Antrocin 抑制膀胱癌細胞的遷移和侵襲部分是透過 FAK-paxillin 和 ERK-c-Fos-MMP2 訊號通路的失活實現的。 antrocin 誘導的內在和外在細胞凋亡都是透過促凋亡蛋白（包括 Bax、Fas 和 DR5）的上調來實現的。這些結果為了解antrocin在人類膀胱癌細胞中的抗癌作用和機制提供了見解，並表明antrocin可能透過抑制轉移和誘導細胞凋亡而成為侵襲性膀胱癌細胞的潛在治療劑。