Antcins，來自牛樟芝的三萜類化合物，作為過氧化物酶體增殖物激活受體 α 的新激動劑
摘要
過氧化物酶體增生物活化受體α（PPARα）是一種核內激素受體，可轉錄調節脂質代謝和發炎；因此，PPARα激動劑是治療血脂異常和代謝紊亂的有前途的藥物。 PPARα完全激動劑，例如貝特類藥物，是有效的抗高三酸甘油酯藥物，但其使用受到不良副作用的限制。因此，本研究的目的是尋找能夠活化 PPARα 同時最大限度地減少副作用的小分子。牛樟芝是一種稀有的藥用蘑菇，在亞洲國家被廣泛用於治療各種疾病，包括肝臟疾病。 Antcin B、H 和 K（antcins）和 ergostatrien-3β-ol (EK100) 是從 A. cinnamomea 分離出來的生物活性化合物，具有抗發炎作用。 Antcins 是麥角甾烷型三萜類化合物，包含帶有羧酸基的極性頭和基於甾醇的主體。在這裡，我們首次在基於細胞的反式活化研究中證明，基於甾醇的化合物（antcins）而不是 EK100 可以活化 PPARα。電腦對接研究顯示了antcins的幾種重要的分子相互作用，包括PPARα配體結合域中的Tyr314和His440，並且這些相互作用是螺旋12（H12）穩定所必需的。我們認為antcins的PPARα活化活性與其結合模式有關，需要傳統的H12穩定，antcins可以開發為安全的選擇性PPARα調節劑。 /zb_users/upload/2024/12/jfda-27-01-295f1.jpg" alt="圖1" />
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(A) Wy-14,643、(B) EK100、(C) antcin B、(D) antcin 的化學結構H,…
圖1 (A) Wy-14,643、(B) EK100、(C) antcin B、(D) antcin H 和(E) antcin K 的化學結構。 2024/12/jfda-27-01-295f2.jpg" alt="圖。 2" />圖 2
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Antcins 是 PPARα ( A) 細胞活力和(B) 不同濃度的PPARα 反式活化...
圖2 Antcins 是PPARα 激動劑。 、K 和EK100 細胞與編碼含有PPARα LBD 及其同源ALP 報告基因的嵌合受體構建體的質粒共轉染（參見「方法」）。平均值±SD。
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Antcin B 和H 不是PPARγ 激動劑。 (A) PPARγ 反式活化和 (B)…
圖 3 Antcin B 和 H 不是 PPARγ 激動劑。 (A) PPARγ 反式活化和(B) 不同濃度的antcin B 和H 的細胞活力。 （參見「方法」） 。轉染後，以載體（乙醇）或不同濃度的配體處理細胞。數據是至少三個重複的平均值±SD。
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< p> 穩定的PPARα-LBD 的三維結構...圖4
配體穩定的PPARα-LBD 的三維結構。 (A, B)…的整體結構
圖4 配體穩定的PPARα-LBD的三維結構。 (A,B) Wy-14,643 (A) 和antcin H (B) 與 PPARα 結合的整體結構，以帶狀表示。結合的配體以棒狀表示形式顯示。 H12 (AF2) 螺旋已標記。 H2-H2' 環中缺少的殘基以橘色曲線表示。 (C–F) PPARα 結合位點上的 Wy-14,643 (C)、antcin H (D)、antcin B (E) 和 antcin K (F) 的特寫視圖，顯示了相互作用的殘基。配體顯示為黑棒，受體殘基顯示為灰棒。結合的配體和受體殘基以棒狀表示，其中氧、氮、氯、硫和氫原子分別以紅色、藍色、綠色、黃色和白色表示。氫鍵顯示為綠色虛線。
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< p> 由關鍵殘基建立的主要交互作用...圖5
使用對接分析鑑定了由關鍵殘基建立的主要交互作用。 (A) 二維…
圖 5 使用對接分析鑑定了關鍵殘基建立的主要交互作用。 (A) 配體（Wy-14,643、antcin B、H 和 K）、PPARα 和結合水分子（藍色）的預測結合模式的二維交互作用圖。配體顯示為黑色棒，其中氧、氮、氯、硫和氫原子分別以紅色、藍色、綠色、黃色和白色表示。疏水和靜電相互作用分別以綠色和挑色表示。氫鍵顯示為藍色虛線。 (B) 維恩圖顯示了antcin B、H 和K 關鍵殘基的重疊數量。顯示。
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PPARα 與…對接的結合位點的疏水性圖譜
圖6 的圖譜與antcin H和K對接的PPARα結合位點的疏水性。結合的配體顯示為黑棒。 PPARα 的 H3、H5 和 H7 以帶狀表示。 (C) 與 antcin H 和 K 對接的 PPARα 結合位點的疏水性圖。環 A 周圍的區域以虛線矩形突出顯示。